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欧洲杯兽药生产质量管理规范实施细则(2)

发布时间:2021-02-15 18:30

  第八十六条 兽药产品的销售与发运应执行先进-先出的原则,即先入库的药品先销售。销售及发运时应注意外包装的加固。需冷藏的产品销售发运时应有冷藏条件,发往高寒地区的液体产品应有防寒措施。不得销售未经质量管理部门检验合格的成品,以及过期、失效成品。

  第八十七条 产品销售应有销售记录,内容至少应包括品名、批号、规格、数量、收货单位和地址、发货单位、经办人等。根据记录应能追查每批兽药售出情况,必要时应能及时全部追回。销售记录应保存至药品失效或负责期后一年。未规定失效期产品的销售记录应保存三年。

  第八十八条 产品退货应有记录,内容至少应包括品名、批号、规格、数量、退货单位和地址、退货原因、日期、处理意见及经办人等。因产品质量原因退货的,经销部门应根据销售记录迅速查出该批号的产品的其它用户,并主动通知用户退货。若退货原因涉及其它批号时,应同时研究处理。涉及重大质量问题时应及时向农牧行政部门提出书面报告。

  第八十九条 用户提出的产品质量意见和使用中出现的产品不良反应,应及时认真调查,采取适当处理措施,详细记录,存档备查。由于使用兽药产生损害或不良反应,必须及时向农牧行政部门书面报告。

  第九十条 兽药生产企业应有完整的生产管理和质量管理文件,文件分为标准和记录(凭证)两类;标准类包括各种规章、制度、法规、标准、规程等。

  1、标准:由国家、地方、企业颁布和制订的技术标准和管理标准,其内容应该包括:

  (3)、每一种产品的生产管理文件,如产品处方、生产指令、生产工艺规程和岗位操作规则等。

  (4)、每一种产品的质量管理文件,如物料的检验标准,检验操作规程、取样及留样制度、原辅料及包装材料的贮存期和产品失效期的确认制度,中间产品的管理制度,实验室的管理制度,不合格产品处理制度和退货处理制度等。

  (6)、各项卫生管理制度。如环境、厂房、设备、人员的卫生管理制度,物料及人员进出洁净厂房的卫生管理制度,体检制度,三废处理制度等。

  2、记录(凭证):生产的全过程(从药品原料的验收至成品销售)均应予以记录。记录包括各种物料验收、检验、发放记录、生产操作记录、清场记录、质量管理记录、质量审计报告、厂房、设备仪器的监测、维修、检验记录,销售和用户意见记录。其他记录(质量申诉、退货、稳定性试验、自检等记录。) 记录包括表示物料、物件、设备、房间等状态的单、证、卡、牌等。

  第九十一条 生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤消、印制及保管的管理制度。明确制定审查和批准的责任。使用的文件应为批准的现行文本。已撤消和过时的文件除留档备查外,不得在工作现场出现。

  4、文件数据的填写应真实、清晰、不得任意撕毁和涂改,若确需修正,修正后应签名和标明日期,并使原数据仍可辨认。

  5、文件应定期审阅,及时修订。文件修改、撤消的审阅、批准程序与制定时相同。

  7、文件的保管与归档应符合国家、地方有关法规要求。各种记录应保存三年或产品有效期后一年。

  第九十四条 兽药生产所需的原料应符合国家兽药标准或其他药用标准。进口原料药应符合进口兽药质量标准并有口岸兽药监察所的兽药检验报告书。

  第九十五条 原料采购时应填写订单,内容至少应包括:订货号、生产厂及供货单位名称和地址、品名及商标、批准文号、质量标准、订货数量、有关包装和运输的注意事项、订货日期、订货单位和经办人等。

  第九十六条 原料到货后,由采购部门及仓库管理人员依据订货单验收,检查有无合格证书及包装情况,如有污损应捡出单放,并及时记录。进入仓库前,对外包装进行初步清洁,同时做好收货记录,内容至少包括:收货日期、订货号、编号、品名、批号、质量标准或规格要求,供货单位、包装件数、单位包装量、包装形式、收货人等。原料入回后,应有醒目的待验标志,并填报检验申请单,由质量管理部门取样检验。

  第九十七条 购入的中药材应有包装。每件包装上必须注明品名、产地、日期、调出单位,并应附有质量合格证。 药品生产企业购入的中药材应由专业技术人员或药工人员按照药材规格标准进行初检(如:包装是否完整;有无受潮、发霉、虫蛀;真伪鉴别等),必要时用标本做对照。初检合格的药材入库等验。符合药用要求的药材方可用于药品生产。

  第九十八条 仓贮部门应根据质量管理部门的检验报告书,对原料更换相应的合格、不合格状态标志,近批次隔离,分批存放,并有易于识别的明显标记,建立库存原料帐卡。不合格、过失效期的原料,应及时审批处理。

  第九十九条 原料不得露天堆放,应在适当的仓贮区内离地存放,对有温度、湿度及特殊要求的原料按规定条件贮存,避免受潮变质。固体、液体原料应分区贮存。挥发性物质的存放应注意避免污染其他原料。炮制及整理加工后的的净药材应更换洁净容器或包装,不得与未加工炮制的药材混放;对净药材、贵细药材、毒性药材等应分设专库或专柜。有贮存条件要求的原料、辅料应按规定条件贮存。

  *百条 兽用品、精神药品、毒性药品(包括药材)及易燃、易爆和其他危险品的验收、贮存、保管要严格执行国家有关的规定。

  *百零一条 药材进行加工前应清除杂质和药材的非药用部位,并应作质量检验(必要时应用标本作对照),经复核无误后方可投入加工。

  *百零二条 生产用原料应按批生产文件填定领料单。发、领双方应根据批生产文件核对原料品名、规格、批号、数量及检验合格证,并签字、记录。

  *百零三条 对仓贮原料应根据其稳定性质规定各自的贮存期,一般不得超过三年。贮存期满应按质量标准全项复验,合格者方可使用,如遇特殊情况应及时复验。 第

  *百零四条 只有既符合工艺要求又符合质量标准的产品并签署生产记录后方能进行包装操作,在包装前,标签、说明书、纸盒、包装箱应经质量管理部门检验合格方可使用。包装操作完成后,在未收到产品合格证前应将产品移入待验区存放。

  1、标签、说明书、包装材料应按品种、规格专柜保存,并由专人验收、保管、发放领用。

  5、印有批号的残损或剩余的标签及包装材料应指定专人(两人以上)负责销毁。

  *百零七条 药品的标签、使用说明书应与农牧行政部门批准的内容相一致。标签、使用说明书印刷后需经企业质量管理部门校对无误后,发放使用。

  4、兽药、毒药标记。 安瓿上印字至少应包括厂名、品名、批号、规格、兽用标记等。字迹必须清晰,不易磨灭。铝塑包装上至少应印有品名、批号、规格、兽用标记、生产单位等。 使用说明书上至少应印有药品的批准文号、药品名称、主要成分、用法、用量、药理作用、毒副反应、适应症、兽用标记、禁忌、注意事项、贮存条件等内容。 说明书的内容也可以印在标签上。

  *百零九条 同一车间同时有数条生产线进行包装时,应有有效隔离设施。外观相似的产品不应在相邻的包装生产线上包装。包装生产线均须标明所加工产品的名称、批号。

  *百一十条 对于包装车间使用的润滑剂、粘贴剂、油墨、清洁液等应分别存放,并有明显标记。

  *条 片剂生产车间应按生产工艺流程和产品质量要求合理布局。避免人流混杂,重复往返,人流物流要分开流转,防止原材料、半成品等交叉污染和混杂,其原、辅料存放;半成品、成品存放;粉碎、混合、制粒;干燥、整粒、过筛;压片;分装及容器清洁、原辅料外包装去除或清洁处理等各工序均应有独立的操作间,半成品和成品存放区与生产区距离应尽量缩短,以减少途中污染。制造加工区应具备盥洗设施,并与工作场所隔离。

  第二条 为保证片剂卫生标准符合国家有关规定,对片剂生产环境的空气洁净度应进行控制,主要生产区(原辅料处理至压片包装工序)操作均应使用洁净度大于10万级的封闭系统,并在粉尘控制系统状态下进行,车间内必须装备有效的除尘设备及经过初级、中级空气滤过器的空调设施。

  第三条 设备的设计、选型、安装应符合生产要求并具有必备的生产设备如粉碎机、筛粉机、混合机、颗粒机、整粒机、压片机、电热烘干设备或沸腾式干燥器,应选择能耗低、噪音小、粉尘少、耐腐蚀、易清选、好维修的设备如强化制粒机、高速压片机等,对产生粉尘的设备应装有捕尘、吸尘装置。

  第五条 片剂生产应设立中间站,制定各工序半成品的入站、移交、验收、贮存及发放制度,各工序容器保管、发放制度,并指定专人负责。原辅料的领用、保管按品种、规格、批号标有明显标志,加盖分区存放,并按作业计划向各工序发放,做好记录;中间站要统一管理车间原辅料、半成品的各种周转容器及盛具,各工序使用后的容器及盛具退回中间站以后要检查、清洗并烤干后才能再使用。

  2、过筛前认真核对品名、规格、批号和重量等。过筛后的原辅料应在盛器内外附有标签,写明品名、批号、规格、重量、日期和操作者等,做好记录。剩余的原辅料应退回中间站。

  4、滤网、筛网每次使用前后应检查其磨损和破裂情况,发现问题要追究原因并及时更换。

  1、配料前应该核对原辅料品名、规格、批号、生产厂及编号并应与检验单、合格证相符。

  3、配好的料装在清洁的容器里,容器内外都应附有标签,写明物料品名、规格、批号、重量、数量。日期和操作者姓名,然后交中间站。

  2、制粒时,必须按规定将原辅料混合均匀,逐渐加入粘合剂,一个批号分几次制粒时,颗粒的松紧要一致。

  3、对粘合剂的品种、温度、浓度、数量、流化喷雾法制粒的喷雾、颗粒翻腾状态等,以及干压制粒的压力等技术条件,必须按品种特点制定必要的技术参数,严格控制操作。

  1、按品种制定及控制干燥盘中的湿粒厚度、数量、干燥过程中应按规定翻料并记录。

  3、采用流化床干燥时所用的空气应净化除尘,排放的气体要防止交叉污染。操作中随时注意流化室温度,颗粒流动情况,应不断检验有无结粒现象。 更换品种时必须洗净或更换滤袋。

  5、混好的颗粒装在洁净的容器内,容器内外均应附有标签,写明品名、规格、批号。重量、日期和操作者等,及时送中间站。

  1、与外室保持相对负压。除各机器生产同一产品,或压片机本身具密闭、除尘空气系统,否则各压片机应置于分离的小间中。

  2、压片工段应设冲模室,由专人负责冲模的核对、检测、维修、保管和发放,建立冲模使用档案。

  3、冲模使用前后均应检查品名、规格。有无凹槽、卷皮、缺角、爆冲和磨损。发现问题应追究原因并及时更换。为防止片重和厚度差异,必须控制冲头长度。

  4、宜采用刻字冲头,使用前必须核对品名、规格,冲头应字迹清晰、表面光洁。

  5、压片前应试压,并检查片重、硬度、厚度、崩解度和外观,必要时可根据品种要求,增测含量,溶出度或均匀度。符合要求后才能开车,开车后应定时(*长不超过30min)抽样检查平均片重。

  6、压片机的加料宜采用密闭加料装置,减少粉尘飞扬。压片机应有吸尘装置,除去粉尘。

  7、压制好的半成品放在清洁干燥的容器中,容器内外都应附有标签,写明品名、规格、批号、重量、操作者和日期,然后送中间站。

  8、压片过程中取出供测试或其它目的之药片不应放回成品中,应集中回收处理。

  4、包衣用的糖浆须用纯水配制、煮沸、滤除杂质。食用色素须用纯水溶解、过滤,再加入糖浆中搅匀,并做好包衣液的配制记录。薄膜包衣材料可根据规定配制。

  5、装有包制好的半成品的盛器内外应附有标签,写明品名、规格、批号、重量、日期和操作者等,按规定时间干燥后送中间站。

  (1)、玻璃瓶用饮用水洗干净,*后用纯水冲洗并经灭菌、干燥,清洁贮存,贮存时间超过三天,应重选灭菌。

  (2)、塑料瓶、袋、铝塑材料等的外包装应严密,内部清洁干燥,必要时采取适当方法清洁消毒。

  (3)、直接接触药品的内包装材料不应对药品有任何影响并采用适当方法清洁消毒,消毒后干燥密闭保存。

  4、对包装标签的品名、规格、批号、有效期等必须复核校对。包装结束后应准确统计标签的领取数、实用数及剩余数。剩余标签和报废标签应记录后销毁。

  *条 水针生产应具备与生产品种相适应的仪器设备,如:安瓿切割机、园口机、洗瓶机、烘干机。自动拔丝灌封机、印字包装机、高压灭菌柜、大容量不锈钢或搪玻璃配料罐以及纯水制备装置及重蒸馏水器等。

  第二条 车间应设立中间化验室、配备必要的仪器设备,并由专人根据产品生产工序质量控制要点定期对各质量控制项目进行检验并记录备案。

  第三条 生产设备、水处理系统、空气滤过系统均定期维护保养、验证和监控,并经质量管理部门验收批准后,方可使用,有关数据应记录备案。

  第四条 生产车间、主要设备、容器应有明显的状态标记,标明所加工产品名称、批号、数量、操作人及班组长应签字。

  第五条 不同产品(包括同一产品的不同批号)的生产不得在同一条生产线上进行生产操作。

  第六条 各生产工序操作应衔接合理,传递迅速,防止产品不必要的污染及原辅料、物品的混淆。

  第七条 车间内应设立原辅料、包装材料存放室,领用的物料按品种、规格、批号分别堆放,并标以明显标志,存放区应清洁、干燥、不受污染。

  第八条 应按计划限额领取原辅料,并在洁净区外去除外包装或除去尘埃,擦试干净之后进入生产区。

  第九条 少量必须存放于车间的整装原辅料,每次启封使用后,剩余的散装原辅料应及时密封,由操作人注明启封日期、剩余数量并签名。再次启封使用时,应核对记录。 毒、麻、限剧药品的领取、退库和保管应指定专人负责并做好记录,以防发生意外。

  第十条 配料前应将检验报告单与领用的原辅料的品名、批号、生产厂、规格、含量、数量等内容进行认真核对。配料、称量、投料必须复核。操作人、复核人均应在原始记录上签名、称量用具天平磅称每次使用前均应校准。

  第十一条 药液配制完成后应进行取样、测定含量、pH值等,调整含量时需经复核。粗滤过棒按品种专用,用于同一品种连续生产时要每天清洗煮沸消毒。特殊品种的药液输送管道应专用。

  第十二条 药液经检验合格后进行粗滤、精滤,应以孔径为0.45~0.8 m的滤膜过滤。

  第十三条 盛装精滤液容器应密闭,并标明药液品种、规格、批号、目检色泽、澄明度、合格后方可进入下道工序。

  第十四条 接触药液的设备管道和容器具定期用清洁剂进行处理,更换品种时必须用清洁剂处理,并用注射用水洗涤至清洁(以洗涤水的电导率来判定)。

  第十六条 安瓿切割长度要*,应保证切口完整,圆口适度,其内外壁用自来水冲洗后,内壁再用纯水洗涤二次,去除残水后干燥灭菌、冷却。

  第十七条 灭菌后的安瓿宜立即使用或清洁贮放。可灭菌产品的安瓿贮存不得超过二天,如已超过,则必须重新灭菌或重新洗涤、灭菌。

  第十八条 灌装管道针头等使用前用注射用水洗净,并煮沸灭菌,必要时应干燥灭菌,软管应选用不落微粒者。

  第二十条 直接与药液接触的惰性气体或压缩空气,使用前须净化处理,使所含微粒量符合规定的洁净度要求。

  第二十二条 半成品盛器内应标明产品名称、规格、批号、日期、灌封机及顺序号、操作者姓名,并在4小时内进行灭菌。

  第二十三条 从溶液的配制开始,到灭菌或通过细菌过滤器过滤之间的时间应尽可能缩短。每种产品根据其成分和稳定性均应制定可允许的*长时间。

  第二十四条 在采用灭菌工艺前,应对产品或灭菌物的适用性以及灭菌的效果经过验证。验证内容包括灭菌物的性能、灭菌器的安装鉴定、灭菌物包装材料的穿透性、灭菌效果等。验证必须定期重复,在灭菌工艺、设备、灭菌装载量或包装材料等有所变动时应重复验证,验证的内容应记录保存备案。

  第二十五条 不同品种、规格产品的灭菌条件,应按确认达到无菌的方法进行。验证后的灭菌条件,如:温度、时间、柜内放置数量和排列层次等,不得任意更改。

  第二十六条 每批产品灭菌工序应按工艺规程和岗位操作法严格操作。并记录灭菌柜内温度、压力和灭菌时间。

  第二十九条 每批产品生产结束后,做好清场工作,澄明度不合格的应标明品名、规格、批号,移交专人负责保管和处理。

  第三十条 产品印字(贴签)包装前,应核对半成品名称、规格、批号及数量,应与使用的包装材料、说明书、标签全部相符。在印包过程中应随时抽查批号、说明书及各层次包装是否符合要求。

  第三十一条 包装结束后,准确统计标签的领用数、实用数及剩余数,按规定处理或报废剩余标签。包装品交待检库,并对车间进行清场处理。

  *条 无菌分装注射剂生产应具备与生产的品种相适应的仪器设备,如洗瓶机、高压灭菌柜、烘干设备、计量分装机、轧盖机等。

  第二条 车间内各工序应为独立的生产操作间,人员及物料出入口应备有气闸装置,应将进入生产区的人员减少到*限度,并尽量减少不必要的活动,严格执行无菌操作规定。

  第三条 对生产设备、空气净化装置应定期维护,除尘、保养,建立净化室有关规章制度。

  第四条 根据无菌分装工艺特点制定生产工艺规程和质量控制要点,环境监测方法,空气净化、物料进入无菌区要求及程序,消毒方法等。

  第六条 原料药外包装去除、清洁处理工序应在分装室外独立的操作间进行,进入无菌室的物品均需采用可靠的方法进行灭菌。

  第七条 生产车间、主要设备、容器应有明显的状态标记,标明产品名称、批号。

  第八条 强致敏性青霉素分装车间必须与其它车间严格分开,其空调系统应单独设置,其排出气口与其它空调系统的通风口应保持一定距离。分装室内压力应保持相对负压。

  第十条 每班开始工作前,应检查生产所需物料、容器、管道、用具、设备准备情况及清洁情况。

  1、瓶子清洗后需用纯水冲洗,*后*用孔径为0.45m 滤膜滤过的注射用水冲洗,在4小时内采用电烘箱180C干热1.5小时或隧道烘箱350C灭菌5分钟以上。洁净的瓶子在存放和传送时,应有防止污染的措施。

  3、胶塞需用稀盐酸煮洗,以自来水、纯水、注射用水依次冲洗,洗净的胶塞经180C加热1.5小时的硅油进行硅化,并在8小时内用电烘箱180C干热灭菌或热压蒸气灭菌,120C 烘干。

  4、灭菌设备宜采用不锈钢双扉式电烘箱,烘箱一侧的门开向无菌室内,箱门垫圈不得使用石棉类物质。 电烘箱新空气进口应开在无菌室内,并装有空气过滤器,使用前应进行各部位的温度测试,并保留测试记录。各烘箱必须专用,灭菌物品的数量及放置都必须严格规定。

  5、远红外隧道烘箱的冷却段应设在无菌室内,并在100级的洁净空气环境内冷却空瓶。

  7、分装前应确认分装机清洁干燥,装量符合规定后方能正式生产,并根据原料比容、流动性、晶体的不同,随时调节装量。 加药前后应检查原料药瓶口、瓶签、以防金属屑、纸屑落入机内。

  8、气流分装机用的压缩空气应经过除油去湿和无菌过滤,相对温度小于等于20%。

  9、螺杆式分装机应设有故障报警和自停装置,以防螺杆与漏斗磨擦产生金属屑。

  13、包装前后按作业计划领取瓶签、说明书,包装结束后清点核对剩余数量,按规定处理或报废剩余标签,对车间进行清场处理。

  14、合格品、待检品、不合格品分区存放并有明显标志,合格品凭检验报告单入库。

  15、各岗位污粉不得再分装使用,应每班集中放在标有明显标志的专用容器内,交车间负责人统一处理,并填写处置报告单,注明产品名称、来源、数量、处理方法等。

  *条 预混剂生产必须具备与生产的品种相适应的仪器设备,如粉碎机,电动筛、烘干机、V形或锥形搅拌机、计量分装机等,分装易氧化失效药物应使用真空充氮包装机。

  第二条 生产车间可设置在一般生产区内,应有充足的光线和通风条件。各工序应有独立的生产操作间,按生产工艺合理布局,人流、物流分开流转,防止原辅料与成品的交叉污染和混杂。

  第四条 每一产品均应制定产品工艺规格及岗位操作规则,配制工序应注意投料顺序,防止发生配伍禁忌。

  第五条 不论采取对流混合、扩散混合或剪刀混合,其产品应达到均匀一致。对毒、限剧药品或贵重药品应采用逐级放大混合工艺,确保产品质量。

  第六条 生产的关键工序如核对物料名称、计量、称重等应由二人以上进行操作并核对。

  1、生产前根据产品所需物料认真核对原辅材料品名、规格、检验报告单、批号等,并进行目检,过筛,液体原料应过滤,除去异物。

  4、混合均匀的物料装在清洁加盖的容器内,容器上应加有标签,标明产品名称、规格、批号、操作者姓名.

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